약제의 효과 : 2형당뇨병과 연관된 만성 신장질환 환자의 신장기능 저하를 막아주는 약제

FDA 승인

당뇨병성 신장질환에 대해 승인된 최초의 비스테로이드성 미네랄로콜티코이드 수용제 길항제(MRA : mineralocorticoid receptor antagonist)

케렌디아 건강보험급여 적용 : 2024년 2월 1일

2형 당뇨병이 있는 환자로서,

ACE 억제제 또는 ARB 제제를 최대허용용량으로 4주이상 안정적으로 투여함에도 불구하고,

△uACR > 300mg/g 또는 요 시험지봉 검사 양성(1+ 이상)

△추정 사구체 여과율(eGFR)이 25≤eGFR<75mL/min/1.73㎡인 경우

표준요법과의 병용 투여에 대해 건강보험급여가 적용

 

지속적인 증상악화를 보이는 만성 신부전환자는 투여에서 제외하고, eGFR 15mL/min/1.73㎡ 미만으로 감소하는 경우 투약을 중단해야 한다.

건강보험 급여 적용의 근거는 2형 당뇨병 동반 만성 신장병 환자 대상으로 진행한 FIDELIO-DKD 연구와 FIGARO-DKD 연구이다.

FIDELIO-DKD 연구 결과 케렌디아는 1차 복합목표점인

말기신부전, 최소 4주 이상 베이스라인 대비 eGFR 40% 이상 감소, 신장 원인으로 인한 사망을 위약 대비 약 18% 유의하게 감소시켰다.

주요 2차 목표점인 심혈관계 원인으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심부전으로 인한 입원 위험은 위약 대비 약 14% 유의하게 감소시켰다.

또 만성 신장병 1~2기 환자가 포함된 FIGARO-DKD 연구에서도 1차 심혈관 복합 평가변수에서 위약 대비 유의미한 효과를 보였다.

 

결론적으로 2형 당뇨병에서 신장의 기능이 점차 소실되어 만성신부전으로 진행이 되는 세가지 원인 인자와 치료약제의 목표를 연관지어 보면,

1)  혈액학적 변화  : ACE억제제나 ARB 등의 혈압약제를 투약

2)  대사적 이상 : SGLT2 억제제의 투약

3) 신장의 염증과 섬유화 : 케렌디아의 투여타겟.

케렌디아는 3) 신장의 염증과 섬유화를 억제하는 약제임.

그동안 만성 신부전 의 직접적인 치료 약제가 없어서 혈압약과 당뇨약제를 통해 간접적인 치료밖에 할 수 없었으나 앞으로 신장의 염증과 섬유화를 억제하는 직접적인 치료약제가 나온 상황임.

 

추가로 쓸 수 있는 것이 알닥톤(스피로노락톤) 같은 이뇨제인데 신장에 MR (mineralocorticoid receptor)을 차단하면서 항염증, 항섬유화를 기전이 있지만 남성형 유방이 생기거나 고칼륨혈증이 생기는 등의 부작용이  있어서 사용이 제한되기도 한다

알닥톤은  구조가 스테로이드 형태인데다 MR에 selectivity가 낮다보니 남성형 유방이 생길 수 있는 부작용이 있다.

이번에 나온 신약인

케렌디아 (성분명: finerenone)는 비스테로이드 구조이고 , MR에 대해 selectivity와 affinity가 둘다 높다 보니 고칼륨혈증 부작용이나 남성형유방 같은 부작용도 상대적으로 적다 .   그러나  항염 효과와 항섬유화 효과는 놀랍게도 더 좋다.

고칼륨혈증에 대해서는 dose dependent한 성향이 있어서 10mg, 20mg 2가지 제형이 있는데 아무래도 20mg가 더 부작용 가능성은 갖고 있다

10mg 쓸꺼냐? 20mg 약제의 선택 ? 이것은 환자의 상태에 따라 칼륨과 eGFR 같은 거 보면서 조절해서 쓰면 된다

케렌디아 사용 후 4개월 차에 칼륨이 가장 많이 오른다고 한다 하지만 임상에서는 사용 초기 2-4주 차에 전해질 검사를 하고, 1-2달 내원 시마다 전해질 체크하면서 경과를 보면 될 것 같다 10mg에 안정적이면 그 때 20mg로 올려도 된다.

칼륨 5미만에서 사용하고 , 5.5 넘어가는 경우는 케렌디아 사용 중단을 고려한다

임상 연구에서 eGFR 25-75 사이 환자를 대상으로 해서 적응증을  얻었으므로,  eGFR이 너무 낮은 경우 사용에 대해선 현재 뚜렷한 데이터가 없다.

케렌디아 사용 초기 eGFR이 살짝 감소하지만,  지속적으로 복용하다보면  나아지는 특징이 있다. (SGLT2 억제제도 마찬가지)

RAS(renin, angiotension, aldosterone)에 작용하는 약들은 대부분 비슷한 소견을 보인다.

참고로,

케렌디아의 특이한 점은 10mg와 20mg 둘다 약가 가격이 동일하다.

케렌디아는 BBB를 통과하지는 못하나 보다 신장에는 항염 작용을 하지만 뇌졸중을 낮추는데에는 기여하지 못하는 것 같다

알닥톤은 혈압약으로도 쓰이지만 케렌디아는 혈압을 크게 떨어뜨리지 못 한다

평균 3mmHg 정도 떨어뜨린다고 하니까 저혈압이 있는 분들은 크게  걱정없이 사용해도 되는 것이 오히려 장점이다.

 

SGLT2 억제제도 단백뇨가 31% 개선을 보였는데 여기다 케렌디아 추가 시 37% 감소로 추가적인 이득이 있었다 하지만 신약이라 치료 경험이 적은 관계로 동시에 투약을 시작하기 보단 한가지 약제를 충분히 사용해보고 추가하는 전략을 권고한다

Primary kidney outcome으로 로잘탄이 16% 개선을 보였을 때도 좋은 반응이 있었으나,  케렌디아는 17.8% 개선을 보였다. 놀라운 수치이다.

케렌디아는 2nd CV outcome도 14% 감소시켰다 여기서 주요한 포인트는 로잘탄같은 약을 쓴 과거 스터디와 달리 케렌디아는 현재 쓸 수 있는 ARB같은 약들은 이미 다 쓰고 있는 환자들(이제 안 쓰면 범죄?)을 대상으로 추가로 outcome을 개선시켰다는 점이다

케렌디아로 심부전 입원률은 22% 감소, CKD progression 23% 감소, 투석으로 가는 비율은 20% 감소되었다

기존에는 알닥톤도 사용했었는데…신장이 나빠서 이미 고칼륨혈증인 분들은 고칼륨혈증으로 인한  부정맥 무서워서 끊는 경우도 있었다

하지만 요새 추세는 칼륨 흡착제를  복용시키거나  다이크로짇을 쓰는 등 여러방법으로, 칼륨 낮추면서라도 알닥톤을 써보자는 거였다

근데 상대적으로 고칼륨혈증은 적고, 혈압 강하도 적으면서 (심혈관계 안정성이 있다는 의미) 신장의 여러 세포들이 망가지는 (glomerular sclerosis 등) 염증이나 섬유화에는 더 특이적으로 억제를 잘하니 의학적으로는 케렌디아를 안 쓸 이유가 없다 .

하지만 수십만원 짜리 한약이나 보신용 건강식품등에 아낌없이 구입하는 분들이 많으므로 건강에 1,670원을 투자하지 않을 사람은 거의 없을 거 같다.

케렌디아의 보험 기준

ARB나 ACEI를 최대허용용량(내약)으로 4주 이상 썼음에도 (그리고 병용 투여하면서)
1) uACR > 300mg/g 또는 소변 스틱검사 상 단백뇨 1+ 이상
2) eGFR 25-75 사이

1),2)를 동시에 만족해야 한다

그럼 혈압이 낮은 환자들은 어떻게 처방할 수 있을까?

일단 보험 기준에서 ARB 제제의 최대용량을 쓰라는 것은 아니고 환자마다 개별화 시켜 환자가 복용가능한 최대 용량을 4주이상 처방 복용하라는 의미

 

케렌디아 처방 시 주의점 ‘5s’로 외국인 연자의 강조점.

칼륨 ‘5’이하 시 시작
칼륨 ‘5’.5 이상 시 중단
eGFR 2’5′ 이상 시 사용
투석으로 가는 비율을 1/’5’로 줄이고
심부전 입원률을 1/’5′ 이상 줄인다

당뇨병성 신장병증 환자를 투석하러 신장내과로 전원하기 애매한 경우,  당뇨병치료를 지속하며 크레아티닌과 함께 혈중 K (칼륨) 농도를 추적관찰하며 사용하지 좋은 약제이다.